嵌合抗原受體T细胞: 利用基因工程改造，製造出具有辨識及毒殺腫瘤細胞的病人自體T細胞

一、未來的癌症治療：嵌合抗原受體T细胞治療 
癌症的標準治療包含手術、化學及標靶藥物、與放射線治療。近幾年來的研究讓免疫治療 (利用增強病人自身的免疫能力以對抗腫瘤細胞 )成為癌症第五大治療 (fifth pillar of cancer treatment)；免疫治療主要有三大主軸：腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑、和细胞治療，其中最具潛力的莫過於嵌合抗原受體T细胞治療 (Chimeric antigen receptor T-cell therapy，簡稱CAR-T cell therapy)。
CAR-T cell therapy 為一種T細胞療法，利用基因工程改造，製造出具有辨識及毒殺腫瘤細胞的病人自體T細胞。雖然目前CAR-T cell therapy大多數仍在臨床試驗階段，且集中於血液腫瘤 (俗稱血癌)，但是由於CAR-T cell therapy的成效良好，一些接受CAR-T的病人，在接受治療後，癌細胞接近完全根除，且達長期緩解狀態，讓此癌症免疫細胞治療成為全世界努力發展的癌症治療。自從美國 Food and Drug Administration (FDA) 通過了以CAR-T細胞治療急性淋巴性白血病 (ALL)及淋巴瘤(advanced lymphoma) 之臨床試驗案後，許多的國際藥廠也競相投入此治療的研發，2017年諾華公司的CTL019 Tisagenlecleucel (商品名為Kymriah)上市。接續有Axicabtagene ciloleucel (Kite Pharma)兩種CAR-T，應用於治療表達CD19抗原的急性B淋巴細胞白血病或淋巴瘤。可預期未來將會有更多的CAR-T therapy成為癌症病人治療的選擇。
 

二、嵌合抗原受體T细胞治療的製備原理
CAR-T cell therapy不是藥物，而是一種精準的活性細胞。人體的免疫系統能辨識自體細胞並進而攻擊與清除受外來病原體侵犯之細胞。雖然癌細胞為自體細胞並表現突變蛋白，然而自身之免疫細胞往往無法辨認這些細胞。因此，CAR-T細胞是依癌細胞的表面抗原設計具辨識腫瘤抗體片段，並將此片段藉由病毒送進T細胞內，使其成為具有腫瘤辨識能力的T細胞。基本製程包含以下步驟：
分離：以標準白血球分離術 (Leukapheresis) 分離出病人的T細胞
基因編輯：利用病毒傳遞遺傳物質來重設T細胞，讓T細胞的細胞膜有能識別腫瘤特異性分子的蛋白之抗體表現
擴增：先利用包覆特定刺激信號蛋白的磁珠活化T並擴增T細胞
回輸：將具腫瘤抗原辨識能力的CAR-T細胞以注射的方式回輸到病人身上
監控：因為輸入大量的T細胞會產生所謂細胞激素釋放綜合症(cytokine release syndrome, CRS)，因此在注射後要密切關注病人的生命特徵，隨時處理突發狀況。

三、臺北榮民總醫院製備CAR-T細胞之核心設施
醫學科技大樓為本院醫學研究部創新細胞治療之核心設施，設有符合GTP標準之細胞潔淨室，包含兩間十萬級與四間萬級之實驗室、及專責人員。目前細胞潔淨室有多個研究實驗室及機構以此核心設施作為製備包含骨細胞、心臟幹細胞、等多項創新細胞治療。本院亦已購最新之CliniMACS Prodigy system。此設備為符合GMP等級之CAR-T細胞製成設備，可以將病人自體分離出來之T細胞以自動化的方式將改造基因片段送入T細胞，以及MACSQuant analyzer 10，讓製備過程中樣品的分析標準化，以加強細胞治療製品的確效。由於CAR-T細胞製備常以病毒為主要之基因片段傳遞系統，因此，最佳的設計是以一獨立之細胞潔淨室以操作CliniMACS Prodigy system。

四、臺北榮民總醫院在CAR-T細胞治療發展計畫
在長官的支持下，本院醫學研究部成立了細胞治療創新研發中心，並與本院其他臨床科部專家組成臺北榮總CAR-T小組，成員包含內科部血液科、輸血醫學科 、兒童醫學部 、腫瘤醫學部 、骨科部等科部醫師與研究人員。成員會定期開會，討論最新之癌症免疫治療的發展。由於CAR-T 細胞治療將是明日癌症治療之趨勢，而癌症治療為臺北榮民總醫院之核心治療，因此本院在CAR-T細胞治療亦投入許多的資源以全力發展此治療以造福更多的病人。由於完整的CAR-T 細胞治療需要具專業知識之醫師、護理人員、與技術人員，以及良好的製程設備與環境，因此本院在軟硬體及人員訓練逐步完成準備工作，臺北榮總跨科部癌症治療團隊共同合作，為未來努力之方向。

五、本院CAR-T進展
本院獲得衛福部許可下，於2022年12月28日於本院GTP實驗室，利用已購得之CliniMACS Prodigy system，進行T細胞之分離、活化、轉導與擴增，開始本院首次的CAR-T細胞的製造。製程期間亦進行細胞品質監測及安全性檢測，以確保細胞的安全性、純度、效力和一致性。CAR-T細胞製程於2023年1月9日完成，所完成之CAR-T細胞進行表面抗原檢測以及安全性檢測結果符合放行標準，並於2023年2月完成本院第一例本院CAR-T細胞製作與患者回輸。並於2024年8月已完成CAR-T操作室建置與認證，透過自體細胞收集、處理與冷凍保存後送往瑞士諾華總部進行製備後運送回本院進行回輸，目前已正式收案病患進行臨床治療。除了 CAR-T 療法外，也研究透過捐贈者周邊血分離出的細胞製備誘導性多能幹細胞，進一步分化為自然殺手細胞（NK 細胞），並開發具辨識 CD19 的嵌合抗原受體自然殺手細胞（CAR-NK 細胞）。研究將驗證 CAR-NK 細胞的治療活性，並探索能辨識其他腫瘤抗原的新型 CAR-NK 細胞，以提升癌症治療效果。